Два блестящих физика, Леонард и Шелдон, считают себя «великими умами». Но их гениальность ничуть не помогает им общаться с людьми, особенно с женщинами. Всё начинает меняться, когда напротив них поселяется блондинка Пенни. Леонард начинает интересоваться ею, однако Шелдон понимает, что мечтам его друга не суждено сбыться («Вы с ней два разных биологических вида»).

У главных героев есть странные друзья: Говард Воловиц, любящий употреблять фразы на шести разных языках, включая русский, и Раджеш Кутраппали, который не может ни слова сказать девушкам, если не выпьет хотя бы немного алкоголя.